Génération de particules, cristallisation, encapsulation
Imprégnation (matrices et implants polymériques, silices, …)
suite...
Procédés et fluides supercritiques
Présentation
Les fluides supercritiques (FSC) ou sous critiques ont des propriétés spécifiques qui sont exploitées dans un certain nombre d'applications aussi bien à l'échelle du laboratoire qu'à l'échelle industrielle.
Leur utilisation représente une alternative à l'utilisation des solvants organiques présentant des problèmes de pollution, de toxicité et/ou de sécurité. L'équipe «Procédés et Fluides Supercritiques» met au point et développe des procédés utilisant principalement le dioxyde de carbone supercritique.
Les principaux thèmes de recherche abordés par l'Equipe «Procédés et Fluides Supercritiques» sont :
- Procédés de séparation et de mise en forme utilisant les FSC - Extraction supercritique - Fractionnement supercritique - Génération de particules, cristallisation, encapsulation - Imprégnation (matrices et implants polymériques, silices, …)
- Hydrodynamique et phénomènes de dispersion dans les milieux Haute Pression
- Equilibres de phases dans les milieux Haute Pression
Un des projets emblématiques récents de l'équipe est la création du Centre de recherche franco-chinois sur la technologie des fluides supercritiques appliquée à la science de la vision qui apourobjectif d’associer les compétences dans ledomainedesfluides supercritiquesdeséquipes françaisesàl’expertiseen ophtalmologiedugroupeHE Vision et de HE Université - Chine,pour concevoiretoptimiserdes procédéspour l’élaborationde produits ophtalmiques innovants.
Centre de recherche franco-chinois sur la technologie des fluides supercritiques appliquée à la science de la vision
Franco-Chinese research center on supercritical fluid technology applied to vision science
- Autoclaves d'extraction, de cristallisation et d'imprégnation - de quelques mL à plusieurs litres.
- Montage expérimental de cristallisation ou d'encapsulation en milieu supercritique.
- Pilote de fractionnement supercritique
- Autoclave à fenêtre
- Cellules Haute Pression de mesures d'équilibres de phases résistant jusqu'à 700 bar.
Dernières publications de l'équipe
2022
Aymeric Fabien, Guillaume Lefebvre, Brice Calvignac, Pierre Legout, Elisabeth Badens, et al.. Interfacial tension of ethanol, water, and their mixtures in high pressure carbon dioxide: measurements and modeling. Journal of Colloid and Interface Science, Elsevier, 2022, 613, pp.847-56. ⟨10.1016/j.jcis.2022.01.058⟩. ⟨hal-03531186⟩ Plus de détails...
Hypothesis: It is particularly noteworthy to study interfacial tension behavior under pressurized carbon dioxide for supercritical processes such as crystallization or fractionation. For the latter, a liquid phase and a supercritical phase are in contact, and interfacial properties influence mass transfer phenomena and hydrodynamics. Ethanol-water mixture is a good theoretical study case also involved in a wide range of applications. Experimental: Interfacial tensions of ethanol, water and three mixtures, with an ethanol mass fraction from 0.25 to 0.75, under pressurized CO 2 were measured for pressures ranging from 0.1 MPa to 15.1 MPa at 313.15 K and 333.15 K. A specific experimental setup was used for CO 2 phase saturation. Findings: This work brings interfacial tension data of five different solutions including water and ethanol in contact with CO 2. Effects of pressure, temperature, carbon dioxide density and ethanol mass fraction are discussed regarding the literature. Significant discrepancies are found with previous literature data for ethanol-water mixtures. The "two-step" decrease observed when pressure or density increase is also discussed regarding both the concept of Widom line, and the polar and dispersive contributions of the surface tension of a component. For the first time, fair accurate interfacial tension modeling involving these contributions is addressed.
Aymeric Fabien, Guillaume Lefebvre, Brice Calvignac, Pierre Legout, Elisabeth Badens, et al.. Interfacial tension of ethanol, water, and their mixtures in high pressure carbon dioxide: measurements and modeling. Journal of Colloid and Interface Science, Elsevier, 2022, 613, pp.847-56. ⟨10.1016/j.jcis.2022.01.058⟩. ⟨hal-03531186⟩
T. Eljaddi, S. Ragueneau, C. Cordier, A. Lange, M. Rabiller, et al.. Ultrafiltration to secure shellfish industrial activities: Culture of microalgae and oyster fertilization. Aquacultural Engineering, Elsevier, 2021, 95, pp.102204. ⟨10.1016/j.aquaeng.2021.102204⟩. ⟨hal-03597226⟩ Plus de détails...
Shellfish farming, a key sector of French aquaculture activity, allows the production of oyster spat in a controlled environment. Their production in commercial hatcheries requires control over the quality of the seawater used to sustain crossbreeding, breeding, and the production of fodder microalgae. Therefore, improving the filtration conditions of incoming water is crucial in ensuring the sustainability of production. An ultrafiltration pilot plant was therefore installed at Vendee Naissain. This ultrafiltration pilot plant allows filtration at 0.02 mu m; it is used upstream of hatcheries to eliminate pathogens and parasites that can influence the development of cultivated species and downstream to remove oyster gametes in hatchery effluents. The objectives of this work were: (i) to use ultrafiltered seawater for the culture of the microalga Isochrysis lutea (T-Iso) to determine whether better growth than that observed with borehole water, historically used by the producer, can be achieved; and (ii) to determine whether the use of ultrafiltered water results in better fertilization rates of the cupped oyster Crassostrea gigas compared to filtered and UV-treated seawater. Ultrafiltered water has shown definite efficiency for culturing T-Iso with rapid growth and significant reduction in contamination compared to cultivation in well water. The contribution of ultrafiltered water in hatching is more nuanced; ultrafiltered water does not stabilize hatch rates, and its quality is highly dependent on the quality of the seawater used.
T. Eljaddi, S. Ragueneau, C. Cordier, A. Lange, M. Rabiller, et al.. Ultrafiltration to secure shellfish industrial activities: Culture of microalgae and oyster fertilization. Aquacultural Engineering, Elsevier, 2021, 95, pp.102204. ⟨10.1016/j.aquaeng.2021.102204⟩. ⟨hal-03597226⟩
T. Eljaddi, S. Ragueneau, C. Cordier, A. Lange, M. Rabiller, et al.. Ultrafiltration to secure shellfish industrial activities: Culture of microalgae and oyster fertilization. Aquacultural Engineering, Elsevier, 2021, 95, pp.102204. ⟨10.1016/j.aquaeng.2021.102204⟩. ⟨hal-03514653⟩ Plus de détails...
Shellfish farming, a key sector of French aquaculture activity, allows the production of oyster spat in a controlled environment. Their production in commercial hatcheries requires control over the quality of the seawater used to sustain crossbreeding, breeding, and the production of fodder microalgae. Therefore, improving the filtration conditions of incoming water is crucial in ensuring the sustainability of production. An ultrafiltration pilot plant was therefore installed at Vendee Naissain. This ultrafiltration pilot plant allows filtration at 0.02 mu m; it is used upstream of hatcheries to eliminate pathogens and parasites that can influence the development of cultivated species and downstream to remove oyster gametes in hatchery effluents. The objectives of this work were: (i) to use ultrafiltered seawater for the culture of the microalga Isochrysis lutea (T-Iso) to determine whether better growth than that observed with borehole water, historically used by the producer, can be achieved; and (ii) to determine whether the use of ultrafiltered water results in better fertilization rates of the cupped oyster Crassostrea gigas compared to filtered and UV-treated seawater. Ultrafiltered water has shown definite efficiency for culturing T-Iso with rapid growth and significant reduction in contamination compared to cultivation in well water. The contribution of ultrafiltered water in hatching is more nuanced; ultrafiltered water does not stabilize hatch rates, and its quality is highly dependent on the quality of the seawater used.
T. Eljaddi, S. Ragueneau, C. Cordier, A. Lange, M. Rabiller, et al.. Ultrafiltration to secure shellfish industrial activities: Culture of microalgae and oyster fertilization. Aquacultural Engineering, Elsevier, 2021, 95, pp.102204. ⟨10.1016/j.aquaeng.2021.102204⟩. ⟨hal-03514653⟩
Sébastien Clercq, Feral Temelli, Elisabeth Badens. In-Depth Study of Cyclodextrin Complexation with Carotenoids toward the Formation of Enhanced Delivery Systems. Molecular Pharmaceutics, American Chemical Society, 2021, 18 (4), pp.1720-1729. ⟨10.1021/acs.molpharmaceut.0c01227⟩. ⟨hal-03600451⟩ Plus de détails...
The goal of this study was molecular modeling of cyclodextrin (CD) and carotenoid complex formation. Distinction was made between complexes resulting from interactions between carotenoids and either molecularly dispersed CDs or solid crystalline CDs, considering that both cases can occur depending on the complex formation process pathways. First, the formation of complexes from dispersed CD molecules was investigated considering five different CDs (αCD, βCD, methyl-βCD, hydroxypropyl-βCD, and γCD) and lutein, as a model carotenoid molecule. The interactions involved and the stability of the different complexes formed were evaluated according to the CD size and steric hindrance. Second, the formation of complexes between four different crystalline CDs (βCD with three different water contents and methyl-βCD) and three carotenoid molecules (lutein, lycopene, and β-carotene) was studied. The docking/adsorption of the carotenoid molecules was modeled on the different faces of the CD crystals. The findings highlight that all the CD faces, and thus their growth rates, were equally impacted by the adsorption of the carotenoids. This is due to the fact that all the CD faces are exhibiting similar chemical compositions, the three studied carotenoid molecules are rather chemically similar, and last, the water–carotenoid interactions appear to be weak compared to the CD–carotenoid interactions.
Sébastien Clercq, Feral Temelli, Elisabeth Badens. In-Depth Study of Cyclodextrin Complexation with Carotenoids toward the Formation of Enhanced Delivery Systems. Molecular Pharmaceutics, American Chemical Society, 2021, 18 (4), pp.1720-1729. ⟨10.1021/acs.molpharmaceut.0c01227⟩. ⟨hal-03600451⟩
Sébastien Clercq, Feral Temelli, Elisabeth Badens. In-Depth Study of Cyclodextrin Complexation with Carotenoids toward the Formation of Enhanced Delivery Systems. Molecular Pharmaceutics, American Chemical Society, 2021, 18 (4), pp.1720-1729. ⟨10.1021/acs.molpharmaceut.0c01227⟩. ⟨hal-03334353⟩ Plus de détails...
The goal of this study was molecular modeling of cyclodextrin (CD) and carotenoid complex formation. Distinction was made between complexes resulting from interactions between carotenoids and either molecularly dispersed CDs or solid crystalline CDs, considering that both cases can occur depending on the complex formation process pathways. First, the formation of complexes from dispersed CD molecules was investigated considering five different CDs (αCD, βCD, methyl-βCD, hydroxypropyl-βCD, and γCD) and lutein, as a model carotenoid molecule. The interactions involved and the stability of the different complexes formed were evaluated according to the CD size and steric hindrance. Second, the formation of complexes between four different crystalline CDs (βCD with three different water contents and methyl-βCD) and three carotenoid molecules (lutein, lycopene, and β-carotene) was studied. The docking/adsorption of the carotenoid molecules was modeled on the different faces of the CD crystals. The findings highlight that all the CD faces, and thus their growth rates, were equally impacted by the adsorption of the carotenoids. This is due to the fact that all the CD faces are exhibiting similar chemical compositions, the three studied carotenoid molecules are rather chemically similar, and last, the water–carotenoid interactions appear to be weak compared to the CD–carotenoid interactions.
Sébastien Clercq, Feral Temelli, Elisabeth Badens. In-Depth Study of Cyclodextrin Complexation with Carotenoids toward the Formation of Enhanced Delivery Systems. Molecular Pharmaceutics, American Chemical Society, 2021, 18 (4), pp.1720-1729. ⟨10.1021/acs.molpharmaceut.0c01227⟩. ⟨hal-03334353⟩
Mercredi 11 Décembre 2019
- Elaboration de dispositifs médicaux ophtalmiques à libération contrôlée de médicaments par imprégnation supercritique / Soutenance de thèse de Kanjana ONGKASIN
Doctorant : Kanjana ONGKASIN
Date de la soutenance : Mercredi 11 Décembre 2019 à 14h30, amphithéâtre du Cerege - Technopôle de l'Arbois-Méditerranée
Résumé de la thèse :
Les technologies utilisant le CO2 supercritique sont considérées comme
des alternatives écologiques et éco-responsables pour la formulation de
médicaments et le traitement de dispositifs médicaux. Ce travail de
thèse a pour objectif de développer des dispositifs médicaux
ophthalmiques innovants pour prévenir deux complications postopératoires
de la chirurgie de la cataracte, l'endophtalmie et l'opacification de
la capsule postérieure. Parmi d'autres procédés, l'imprégnation
supercritique a été sélectionnée pour incorporer des principes actifs
ophtalmiques dans des implants intraoculaires disponibles dans le
commerce et largement utilisés dans la chirurgie de la cataracte. Une
action ciblée des médicaments avec une libération prolongée directement
dans les zones potentiellement affectées peut être atteinte sans
nécessiter d'interventions médicales supplémentaires.
L'imprégnation supercritique d'implants intraoculaires acryliques
hydrophobes et souples a été étudiée en faisant varier les conditions
opératoires de pression (8 à 25 MPa), de température (308 à 328 K) et de
durée (30 à 240 min). L'influence de l'utilisation de l'éthanol comme
co-solvant a également été évaluée. La cinétique de relargage du
médicament in-vitro a été suivie pour déterminer les taux
d'imprégnation. Afin de rationaliser l'influence des phénomènes
concomitants gouvernant l'imprégnation, les comportements
thermodynamiques des systèmes impliqués, polymère / CO2 et médicament /
CO2, ont été étudiés. L'évolution de la sorption de CO2 dans les
implants intraoculaires et leur gonflement correspondant ont été suivis
en ligne par micro-spectroscopie IRTF, permettant ainsi également de
déterminer le temps nécessaire pour atteindre l'équilibre
thermodynamique de sorption. La solubilité des principes actifs dans le
CO2 supercritique a été mesurée à l'aide d'une méthode analytique
dynamique ou calculée en utilisant des modèles semi-empiriques prenant
en compte la masse volumique de la phase fluide, modèles validés dans la
littérature dans les plages expérimentales de pression et de
température étudiées dans le procédé d'imprégnation. Les coefficients de
partage des principes actifs entre la phase fluide et les implants
intraoculaires ont également été évalués. Des taux d'imprégnation
jusqu'à 1,07 µg.mg-1IOL et 0,74 µg.mg-1IOL ont été obtenus dans les
implants imprégnés respectivement avec la gatifloxacine et le
méthotrexate avec un relargage sur plusieurs semaines. L'implantation
ex-vivo d'implants imprégnés de méthotrexate dans des sacs capsulaires
de donneurs humains ont montré une réduction de fibrose par inhibition
de la transformation épithélio-mésenchymateuse, soulignant le potentiel
clinique des implants intraoculaires à libération continue innovants
développés.
Mots clés : Imprégnation supercritique, Systèmes à libération contrôlée de médicaments, Dispositifs médicaux ophtalmiques, Implants intraoculaires imprégnés, Endophtalmie, Opacification de la capsule postérieure
Jury
Directeur de these
Mme Elisabeth BADENS
Aix-Marseille Université
Directeur de these
Mme Yasmine MASMOUDI
Aix-Marseille Université
Rapporteur
Mme Feral TEMELLI
Université de lAlberta
Rapporteur
M. Casimiro MANTELL
Université de Cádiz
Examinateur
M. Martial SAUCEAU
Ecole des mines dAlbi
Examinateur
M. Thierry TASSAING
Université de Bordeaux
Membres invités : Dr. Michel JULIEN (Green Chem Scientific) et Dr. Arnaud RIGACCI (Mines-Paris Tech)
26 novembre 2018
- Etude des mécanismes de cristallisation en milieu supercritique : Application à des principes actifs pharmaceutiques / Soutenance de thèse Sébastien CLERCQ
Doctorant : Sébastien CLERCQ
Date de la soutenance : Lundi 26 Novembre 2018 à 10h / Grand Amphithéâtre du CEREGE, site de l'Arbois
Résumé de la thèse:
Ce manuscrit présente une étude du procédé Supercritique Anti-Solvant (SAS) en combinant un travail expérimental et une étude de modélisation moléculaire. En comparaison aux méthodes traditionnelles de cristallisation en solution, le procédé SAS permet une baisse significative des quantités de solvants utilisées, un meilleur contrôle des caractéristiques des poudres générées ainsi qu’une plus grande sélectivité polymorphique. De nombreuses études expérimentales ou de modélisation numérique ont permis une meilleure compréhension de ce procédé, mais certains aspects, liés aux mécanismes de cristallisation sous pression, demeurent moins discutés. Par une investigation de ces mécanismes, l’objectif de ce travail a été de développer et de valider des méthodes permettant un meilleur contrôle du faciès des poudres générées et de la forme du polymorphe. De ces caractéristiques dépendent certaines propriétés des cristaux, telles que leur cinétique de dissolution ou encore leur stabilité physique et chimique, particulièrement importante pour le domaine pharmaceutique.
Le travail expérimental a conduit à la recristallisation du sulfathiazole, un soluté polymorphe modèle permettant une étude cristallographique complète grâce à sa faculté de cristalliser sous cinq formes différentes. Il a été micronisé avec succès à partir de différents solvants organiques et pour différentes conditions opératoires. Deux formes ont majoritairement été obtenues. En utilisant l’acétone comme solvant, la forme I (la moins stable) est formée lorsque le débit de solution organique et la sursaturation globale sont élevés. La forme IV (plus stable que la forme I) est formée lorsque les conditions de mélange sont peu intenses, à savoir pour de faibles débits des deux phases et quelles que soient les conditions de sursaturation.
L’étude de modélisation moléculaire a eu pour objectif de prédire le faciès des cristaux en fonction de l’environnement de croissance. Dans un premier temps, les cristaux de sulfathiazole ont été modélisés in vacuo. Ensuite, la nature du milieu de cristallisation a été prise en compte grâce à des simulations d’adsorption des solvants sur les différentes faces du cristal. Il a ainsi été prédit une faible adsorption de l’acétonitrile et du CO2, n’engendrant aucune modification des caractéristiques des cristaux de sulfathiazole, une adsorption significative de l’acétone et du tétrahydrofurane sur certaines faces identifiées, modifiant le faciès des cristaux, et enfin, une adsorption très importante de l’acide acétique sur l’ensemble des faces. Ces résultats ont été validés par l’observation des cristaux obtenus expérimentalement. La cohérence entre les résultats de modélisation et les résultats expérimentaux montre la pertinence de cette approche novatrice pour les milieux supercritiques.
Jury:
Elisabeth BADENSProf. Aix Marseille Université, M2P2 Directrice
Brice CALVIGNAC MC Université d’Anger, MINT Rapporteur
