Durée : 4 ans / 2021-2025
Participants : Elodie Chabanon (coordinateur)
Partenaires : LAGEPP (coordinateur), M2P2 (Aix-Marseille Université), Sanofi
Résumé
La cristallisation est l’une des opérations majeures des procédés industriels pour produire, purifier ou séparer les composés solides ou les produits. Quelle que soit la technologie, un contrôle fin des processus de transfert de matière et/ou de chaleur, i.e. de la sursaturation, est primordial pour atteindre les objectifs visés de qualité physique du produit (pureté, polymorphisme, faciès, distribution de taille des cristaux, surface spécifique, densité…).
Dans un contexte industriel pharmaceutique, le procédé retenu depuis plusieurs décennies dans les ateliers de production est la cristallisation discontinue par refroidissement, dans un réacteur agité polyvalent dont la capacité est choisie en fonction des besoins du marché. Un très bon contrôle du polymorphisme et de la taille des particules aussi bien à l’échelle de la centaine de litres qu’à la dizaine de mètres cubes est assuré.
En revanche, les procédés de cristallisation par antisolvant sont difficiles à conduire à ces mêmes échelles industrielles car le mélange des composants chimiques est imparfait et conduit à des niveaux de sursaturation locale hétérogènes. De plus, les marges de manœuvre en termes de paramètres opératoires se révèlent généralement faibles pour moduler la qualité physique des principes actifs obtenus avec ce procédé. Des étapes de purification et de broyage sont souvent requises en aval pour obtenir les spécifications visées du produit final. Par conséquent, le développement d’un procédé continu robuste et facilement extrapolable, permettant un contrôle fin de la sursaturation, pourrait être d’un grand intérêt dans de nombreux secteurs industriels.
MEMCRYST vise à étudier un concept révolutionnaire de cristallisation continue par membranes. Il s’agit d’une technologie innovante envisageable du fait des performances accrues des membranes qui pourrait donner un avantage concurrentiel à l’industrie française.
Le projet se focalise sur deux modes de fonctionnement étudiés jusqu’à l’échelle industrielle : l’ajout d’un antisolvant dans un mélange soluté/solvant à travers une membrane poreuse grâce à un gradient de pression qui permet de réduire la solubilité et d’induire la cristallisation ; l’antisolvant inverse, basé sur l’extraction du solvant par pervaporation, conduit à des solubilités encore plus faibles, limitant ainsi les transitions polymorphiques.
Le transfert de matière à travers la membrane permet un contrôle fin de la sursaturation et par conséquent une parfaite maîtrise de la qualité physique des cristaux obtenus. De plus, la grande modularité des procédés membranaires en fait un candidat idéal pour l’industrie pharmaceutique travaillant par lot de tailles diverses. La cristallisation par antisolvant, et plus encore par antisolvant inverse, permet en outre d’accéder à des solubilités finales très faibles, donc d’atteindre des rendements très élevés et de s’affranchir du risque de transitions polymorphiques. Une amélioration nette de la maîtrise de la cristallisation nécessite une rupture technologique et les procédés membranaires peuvent aujourd’hui être la réponse à cette problématique.
En 3 workpackages, le projet s’intéressera à différents matériaux membranaires microporeux et composites afin d’étudier les performances des deux procédés tant d’un point de vue qualité physique du produit que faisabilité industrielle (WP1). Les résultats obtenus serviront à enrichir et à valider les modèles développés (WP2) qui tiendront compte de l’hydrodynamique et des mécanismes de la cristallisation. L’objectif sera de calculer des profils de concentrations en vue d’une prédiction de la localisation des cristaux dans le module membranaire. Enfin, la technologie la plus prometteuse d’un point de vue industriel fera l’objet d’un démonstrateur (TRL 6-7). Les performances du procédé (WP3) seront confrontées aux résultats obtenus à l’échelle laboratoire et aux résultats numériques. L’utilisation pourra ensuite être étendue à la production de molécules d’intérêt.
